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《中国药典》2020年版二部主要增修订内容介绍

    来源:国家药典委员会    时间:2020-08-19 09:05:01  打印

    《中华人民共和国药典》(以下简称《中国药典》)2020年版[1]的编制工作历时又一个五年,将由国家药品监督管理局颁布并于20201230日开始实施。新版药典共有四部,其中第二部主要收载化学药品。五年来,国家药典委员会以建立“最严谨的标准”为指导思想,精心组织各有关单位及化学药品各专业委员会,大家同心戮力,顺利完成《中国药典》2020年版二部的编纂工作。它收载品种的原则是什么?凡例和标准正文主要发生了哪些变化?国家标准制修订的主要技术原则是什么?为使广大《中国药典》的使用者更好地理解和执行本部药典,本文择要介绍其主要特点以及增修订概况。

     

    遴选品种更加严格

    《中国药典》2020 年版二部坚持“临床常用、疗效确切、使用安全、工艺成熟、质量可控”的遴选原则,只有通过国家药品标准提高工作、标准正文内容较为完善,且经医学专业委员会和药学专业委员会遴选通过的品种方可入编新版药典。如降糖药伏格列波糖有片剂、胶囊剂、分散片和咀嚼片多个剂型,仅有片剂和胶囊剂收入,分散片和咀嚼片因剂型合理性存疑而未收入;肝病辅助用药谷胱甘肽片收入,但谷胱甘肽含片因剂型合理性存疑而未收入;消化系统用药维U颠茄铝镁胶囊和补钙药乳酸钙咀嚼片等均因为临床应用价值存疑未被收入。新版药典品种进一步覆盖国家基本药物目录与国家基本医疗保险用药目录。如药典新增品种美司钠注射液和卡培他滨片等均是收载于最新版基本药物目录(2018年版)[2]及医保目录(2019年版)[3]的品种。

    有八个收载于《中国药典》2015年版二部[4]的品种未被新版药典收载,这些品种可以分为三类:(1)重组人胰岛素、重组人胰岛素注射液、精蛋白重组人胰岛素注射液、重组人生长激素、注射用重组人生长激素5个品种因属于生物制品,故从二部撤下;(2)国家食药监总局发文撤销文号品种:如盐酸吡硫醇注射液及注射用盐酸吡硫醇;(3)质量标准存在严重缺陷品种,如鱼肝油,本应以海鱼脏器提取物为主,但目前的标准无法体现其关键的质量属性,该品种的标准提高工作正在进行中,故新版药典未继续收载。

    经过严格遴选,《中国药典》2020 年版二部共收载品种2 712个,其中新增品种117个,有重大修订品种196个,保留2015年版《中国药典》二部[2]品种2 595个。

     

    通用名称更加规范

    药品通用名称是药品生产、使用和监督管理的基础,是药品标准的重要组成部分。国家药典委员会名称与术语专业委员会负责药品通用名称命名和世界卫生组织(WHO)的国际非专利药(INN)中文名称的命名。

    为更好地与国际接轨,化学药品活性成分的通用名称一般按照INN 中文名称命名。新版药典将维生素B4修订为磷酸腺嘌呤、氟脲苷修订为氟尿苷等;根据命名原则,将含5分子结晶水的五水头孢唑林钠并入头孢唑林钠,并同时修订头孢唑林钠分子结构式、分子量及化学名称,涵盖无水及五水物两种产品。

    药品制剂命名的基本形式为[原料药名称] [给药途径] [剂型名]。基于此,新版药典对个别药品的通用名称进行了修订,如:(1)将含膨胀棉条的克霉唑栓修订为克霉唑阴道膨胀栓,与普通栓剂加以区别,以免患者误用,提高临床用药的安全性;(2)经过调研发现,适应症为仅用于单采原料血浆的体外抗凝血的枸橼酸钠产品,同时存在“抗凝血用枸橼酸钠溶液”、“输血用枸橼酸钠注射液”及“枸橼酸钠抗凝剂”三个名称,根据命名原则,将用于此适应症的产品名称统一规范为“抗凝血用枸橼酸钠溶液”;(3)因腺苷注射液(供诊断用)和腺苷注射液两个产品组成及浓度相同,故将药品名称统一为腺苷注射液,将腺苷注射液(供诊断用)的规格增加至腺苷注射液规格项下并予以标注区分,且保持两规格的说明书不同。

     

    凡例更加科学严谨

    凡例是正确使用《中国药典》进行药品质量检定的基本原则,是对《中国药典》正文、通则及与质量检定有关的共性问题的统一规定,是药品生产、经营、使用过程中应共同遵守的规则,因此正确理解和使用凡例非常重要。《中国药典》2020 年版二部凡例主要有以下几个方面的修订。

    1)凡例第十五条:在外观性状中增加“其中臭与味指药品本身所固有的,可供制剂开发时参考”,增加对原料药性状中臭、味的说明,日常质控无需开展检验。(2)凡例第二十一条:将“遮光”定义由“指用不透光的容器包装,例如棕色容器或黑纸包裹的无色透明、半透明容器“修订为“指用不透光的容器包装,例如棕色容器或适宜黑色材料包裹的无色透明、半透明容器”,使描述更为准确。(3)凡例第九条、第二十二条:品种正文内容增加“标注”项,并规定其定义为 “标注系指开展检定工作等所需的信息,应采取适宜的方式(如药品说明书等)注明”。如新版药典修订品种苄达赖氨酸滴眼液在标准后附标注:“本品标签或使用说明书中应注明抑菌剂的量”,以加强滴眼剂中抑菌剂的控制,保证药品安全性。(4)凡例第二十四条:对于正文品种如采用药典外其他方法检验的情形,增加应进行方法学验证的规定,进一步保证检验方法的准确性和适用性。

     

    药品的安全性保障得到进一步提高

    标准中与药品安全性有关的项目主要有制法要求、有关物质、颜色与澄清度、残留溶剂、重金属、可见异物、渗透压、细菌内毒素、微生物限度或无菌等。《中国药典》2020 年版二部结合各品种的生产工艺和剂型特点,针对性地对上述各项目进行了增修订。

    4.1  增加有关物质项目,优化检查方法,严格限度控制

    有关物质对保障药品安全性具有重要作用,该项目是药品标准的主要内容之一,新版药典中收载的有关物质方法及限度更加科学合理。如:(1)氟尿苷原标准为国家药品监督管理局局颁标准WS1-XG-026-2001,盐酸地芬诺酯原执行标准为《中国药典》2015年版二部,两品种原标准均无有关物质项目,新增药典分别增加了此项目。(2)氟他胺,2015年版药典标准有关物质方法为薄层色谱法(TLC法),仅控制杂质Ⅰ,限度为不得过1.0%;新版药典将TLC法修订为高效液相色谱法(HPLC法),提高了方法的专属性、准确性和灵敏度,并严格控制杂质限度,规定杂质Ⅰ不得过0.2%,其他未知单个杂质不得过0.2%,其他未知杂质之和不得过0.3%。类似有关物质方法由TLC法优化为HPLC法的品种还有盐酸丁卡因、注射用盐酸丁卡因、盐酸曲普利啶等。(3)头孢唑肟钠,在有关物质项目中增加头孢唑肟二聚体的控制,并规定限度为0.1%;类似品种还有乌苯美司、阿那曲唑等等。

    4.2  加强对基因毒性杂质的控制

    近年来,在沙坦类原料药及雷尼替丁原料药及制剂中陆续检出亚硝胺杂质,如N-亚硝基二甲胺(NDMA)及N-亚硝基二乙胺(NDEA),引发行业关注。为保证药品安全性,新版药典对沙坦类(如缬沙坦、替米沙坦、氯沙坦钾、厄贝沙坦、坎地沙坦酯及阿利沙坦酯等)原料药标准增加生产要求规定,以提示研发生产企业对工艺中可能产生的基因毒性杂质N-二甲基亚硝胺(NDMA)N-二乙基亚硝胺(NDEA)进行有效控制,并符合我国药品监管部门相关指导原则或ICH M7指导原则的要求。另外,新版药典对甲磺酸盐药物(如甲磺酸培氟沙星、托西酸舒他西林等)增加对生产工艺进行评估的要求,以加强对药物中遗传毒性杂质甲磺酸烷基酯的控制。

    4.3  加强对药品中无机杂质的控制

    无机杂质会直接影响到药品的纯度及稳定性,因此应重视其检出及控制。新版药典即加强了药物中无机杂质检测方法的研究与修订。如:(1)磷酸氟达拉滨:因在合成步骤中使用了钠盐,增加了原子吸收法对钠盐的检查控制。(2)甲硝唑注射液、甲硝唑葡萄糖注射液及甲硝唑氯化钠注射液:因在储存过程中易产生降解产物亚硝酸盐,潜在危害人体安全,因此增订了亚硝酸盐检查,采用离子色谱法测定,相较国外药典的衍生化法,方法更准确专属,且避免了毒性衍生化试剂的使用。(3)扎来普隆:因合成工艺中使用了乙基化剂(溴乙烷或碘乙烷),易生成无机卤化物,据此增加卤化物的检查控制,并严格限度至0.01%。(4)左卡尼汀因合成工艺中使用了氰化物,故增订氰化物检查,并控制限度至5 ppm

    4.4  加强微生物限度及无菌检查方法与通则的统一

    微生物限度检查及无菌检查是涉及制剂安全性的重要质量指标,为尽量减少药品检验机构在监督检验时的工作量,自中国药典2010年版开始,部分品种正文增加了无菌或微生物限度项目。但是,部分品种正文单列两项目对检验无参考价值,且项目单列可能带来其他风险。为适应新版药典四部[5]无菌及微生物限度方法的变化,新版药典编制过程中对品种正文的无菌及微生物限度也相应规范或修订,如替加氟注射液和注射用环磷酰胺正文项下不再列无菌检查方法,而按照通则要求执行;明胶根据通则修订微生物限度的单位表述等。

    4.5  进一步加强高风险品种的安全性控制

    新版药典进一步加强对高风险品种的安全性控制。如:(1)加强对注射剂关键质控指标如热原或细菌内毒素、粒度等的控制。如本版药典新增品种美司钠注射液,将注册标准中的热原或细菌内毒素统一修订为细菌内毒素检查,提高了方法的准确度及灵敏度;并参照原研标准将细菌内毒素限度由0.125 EU·mg-1修订为0.03 EU·mg-1,加强了药品安全性控制。脂肪乳注射液(C1424),增加基于米氏散射理论的激光散射粒度分布仪来检测大于5 μm的粒子,进一步保证了临床用药安全性。(2)眼用制剂作为直接用于眼部发挥治疗作用的制剂,其质量、安全性方面的要求相比其他外用制剂更加严格。如滴眼液的pH值过高或过低均可能引起眼睛的刺激性;渗透压如果未在合理范围,会使眼睛产生不适,因此需对此两项加以控制。新版药典中盐酸羟苄唑滴眼液将pH值由3.0~5.0修订为3.5~5.0;酒石酸溴莫尼定滴眼液增订渗透压控制等。另外,随着对眼用制剂中使用抑菌剂安全性的关注,新版药典进一步加强了对抑菌剂的控制。如苄达赖氨酸滴眼液不同企业使用了不同的抑菌剂,即羟苯乙酯、苯扎氯铵或硫柳汞,新版药典在标准中增订了这些抑菌剂检查项,并标注“本品标签或使用说明书中应注明抑菌剂的量”,方便了标准的执行。(3)对于来源于动物的生化药物,由于其来源复杂、组成不明确,单靠质量标准无法有效地控制产品的质量。新版药典加强了对生化药原材料的来源和工艺过程的控制,以更好地保证其安全性。如矛头蝮蛇血凝酶在制法要求中增加了生产过程应符合现行版《药品生产质量管理规范》的要求,还增加了原材料来源矛头蝮蛇蛇毒标准作为附件,以加强对原材料蛇毒的种属来源及质量的控制。

     

    药品的有效性控制进一步完善

    新版药典进一步加强对不同剂型特点的研究,针对制剂有效性的指标研究建立科学合理的检查方法,完善药品临床有效与质控项目的设置及控制要求的相关性。标准中与药品有效性有关的项目有鉴别、含量或效价测定、组分测定、晶型、含量均匀度、溶出度与释放度以及其他与剂型特点相关的项目。

    5.1  进一步优化含量及效价测定方法

    《中国药典》2020年版优化了含量或效价测定方法,提高了限度要求,对于保障产品的有效性具有重要作用。如:(1)地红霉素含量测定项原标准为“按无水物计算,含地红霉素(C42H78N2O14)应为96.0%102.0%”,新版药典修订为“按无水物计算,含地红霉素(C42H78N2O14)以16R-地红霉素和16S-地红霉素之和计算,应为96.0%102.0%”,使含量计算更为科学合理,与美国药典和欧洲药典协调一致。(2)玻璃酸酶效价测定中增订了蛋白质含量及比活测定。(3)矛头蝮蛇血凝酶采用电泳法测定分子量,并缩小了分子量范围,由36 000(±5 000)道尔顿修订为36 000±3 000道尔顿。

    5.2  标准中体现药品一致性评价的成果

    随着药品质量和疗效一致性评价的开展,需将一致性评价的成果体现在相关制剂的药典质量标准中,提高药典标准的科学性和适用性。例如:(1)修订注射用阿奇霉素药典标准含量限度描述:辉瑞公司与PLIVA公司的注射用阿奇霉素均被列为参比制剂,两家产品均存在8%过量灌装。国内已有产品通过仿制药一致性评价,因此对注射用阿奇霉素的含量限度进行修订,在含量限度中增加“如为过量投料产品,按平均装量计算,含阿奇霉素(C38H72N2O12)应为标示量的101.0%115.0%。”(2)修订溶出度方法:如阿莫西林胶囊、氯化钾缓释片及赖诺普利片,国内均有产品通过仿制药一致性评价的审评,故参考原研标准或通过一致性评价的注册标准,相应修订药典标准的溶出度方法。

    5.3  扩大现代分析技术在制剂有效性项目控制的应用

    《中国药典》2020年版进一步扩大了新技术新方法在制剂有效性项目如含量测定、鉴别等项目的应用,增加了检测的专属性、准取性和稳定性。如更昔洛韦胶囊含量测定方法将分光光度法修订为离子交换色谱法;西洛他唑片和来曲唑片将分光光度法修订为高效液相色谱法,并增加系统性试验,以保证方法专属性。另外,新版药典继续增加专属性较强的方法用于药品的鉴别,扩大红外光谱在制剂鉴别中的应用。如卡培他滨片采用1 5001 760 cm-1波数范围内的红外光吸收图谱应与对照品的图谱一致进行鉴别等。

     

    对标准正文体例进行优化

    随着现代分析技术如色谱等应用的日渐成熟与广泛,国家标准原有体例已无法满足使用者要求,如存在个别项目层次感较差等问题。因此,《中国药典》2020年版编制大纲[6]将药典体例优化列入其中。目前美国药典 United States Pharmacopeia USP)与英国药典(British Pharmacopoeia BP)均完成体例优化,新体例基本一致,如有关物质项目,将色谱条件、系统适用性要求及样品配制方法等小项均单独列出,清晰明了;缺点是条目较多比较零碎,不方便中文排版,且语言过于简洁,不利于检验人员理解和操作。因此,《中国药典》的体例优化,借鉴了英美药典新体例,但又考虑到了《中国药典》使用者的习惯,语言描述继续沿用《中国药典》2015年版二部,但是篇幅较长的项目进行了分段处理。《中国药典》体例优化主要包括鉴别(色谱方法)、检查(有关物质、残留溶剂、溶出度与释放度、采用色谱法检查的项目)、含量测定(色谱方法)及其他描述复杂的项目。例如,采用色谱法的鉴别、有关物质和含量测定项目,新体例主要由溶液配制、色谱条件、系统适用性要求、测定法、限度或结果判定等五个条目组成;溶出度与释放度主要由溶出条件、溶液配制、色谱条件、测定法、系统适用性要求、限度或结果判断等六个条目组成。

    药典体例在优化的同时,进一步规范了不同标准间引用的原则。如制剂可以引用原料药的方法,不同的盐基、酸根化合物之间不可以引用。原料药与制剂标准中相同项目之间可以相互引用;制剂之间方法相同不可以互相引用。标准中原则上含量测定引用有关物质方法,溶出度和含量均匀度引用含量测定方法。

    新版药典对2 387个品种进行了体例优化。今后国家药品标准在制修订过程中,也将参照新版药典体例逐步进行优化。药典及国家标准体例优化后,标准条理性进一步加强,方便了使用者。

     

    提高标准中人员安全及环保要求

    新版药典在药品质量可控的前提下,加强标准方法的环保要求及执行标准人员的安全防护。如:(1)研究建立标准方法中有机汞替代方法,解决和避免环境污染问题。如盐酸羟甲唑啉和盐酸羟苄唑原料药修订后的非水溶液滴定法采用电位法指示终点,避免了原方法中醋酸汞的使用;拉西地平用液相色谱鉴别代替原标准中有毒试剂二氧化汞的化学反应鉴别等。(2)避免标准方法中其他有毒试剂的使用。如《中国药典》2015年版中蒙脱石吸附力检查方法是以硫酸士的宁为标志物,因其属于A类剧毒物质,且国内尚无生产,长期依赖于进口。新版药典修订为采用三氯六氨合钴(Ⅲ)替代硫酸士的宁作为标志物,具有无毒、廉价、易得的优点。(3)在标准中增加操作安全性提醒,加强检验人员的保护。如磷酸氟达拉滨和注射用磷酸氟达拉滨在标准中增加“本品具有潜在的细胞毒性,避免吸入粉尘或皮肤直接接触”的安全提示;放线菌素D和注射用放线菌素D标准中增加“应小心避免吸入和皮肤接触放线菌素”的安全提示等。

     

    讨论

    《中国药典》2020 年版二部以临床需求为导向,对标国际先进标准,提高与淘汰相结合,经过了五年的时间,《中国药典》第二部的标准制定更加严谨,品种遴选更加合理,体例表达更加优化,与国际标准更加协调,标准形成机制更加科学进一步完善。尽管如此,新版药典在某些方面仍需提高,如收载化学药品品种数量仍待提高,仍需进一步覆盖国家基本药物及医保目录等。另外,企业对于药典及国家标准的制修订工作参与度仍旧不高,标准的适用性及执行力度需进一步加强。

    综上所述,《中国药典》2020 年版二部进一步强化了其在国家药品标准中核心作用,奠定了全面提高药品质量的基础,实现了2020年版药典编制大纲[6]要求的重要技术支撑作用。对于保障公众用药安全有效,推进医药产业升级和药品质量提升具有重要意义。

     

    参考文献

    [1]  中华人民共国药典2020年版.二部[S]. 2020

    ChP 2020.Vol [S]. 2020

    [2]  中华人民共和国国家卫生健康委员会.关于印发国家基本药物目录(2018年版)的通知,国卫药政发〔201831号, http//www.nhc.gov.cn/yaozs/s7656/201810/c18533e22a 3940d08d996b588d941631.shtml.

    [3]  国家医疗保障局(National Healthcare Security Administration),国家医保局 人力资源社会保障部关于印发《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》的通知,医保发〔201946号,  http//www.nhsa.gov.cn/art/2019/8/20/art_37_1666.html.

    [4]  中华人民共国药典2015年版. 二部[S]. 2015

    ChP 2015.Vol [S]. 2015

    [5]  中华人民共国药典2020年版. 四部[S]. 2020

    ChP 2020.Vol [S]. 2020

    [6]  国家药典委员会关于发布《中国药典》2020版编制大纲的通知.2018 [EB/OL] http// www.chp.org.cn/view/ff8080815e0d584f01614671d79d5753?a=tz.

    (收稿日期:2020-06-15)

    摘自:《中国药品标准》杂志                作者:岳志华, 王志军, 程奇蕾, 王绯, 周怡, 张筱红, 岳瑞齐, 李慧义*



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